Un trasplante de células madre con solo una mutación protectora logra remitir el VIH en un paciente con cáncer

Es un excelente trabajo. El punto fuerte es el largo seguimiento del paciente curado, mientras que el punto débil, como en trabajos similares, es que solo se describe un paciente 

El estudio aporta dos informaciones importantes respecto a los otros casos previamente reportados (en su mayoría por el consorcio ICISTEM, con la participación activa del doctor J. Martínez-Picado de IrsiCaixa). En primer lugar, este caso confirma la no necesidad de un donante que carezca del correceptor del VIH CCR5. En segundo lugar, los autores sugieren un papel relevante a la presencia de anticuerpos protectores (neutralizantes y mediadores de ADCC [citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos]) en el momento del trasplante. Esta es la primera vez que se describe este fenómeno. Dado que disponemos de anticuerpos antiVIH profilácticos y terapéuticos aprobados para su administración a humanos, esto abre una nueva vía de intervención en nuevos casos de cura del VIH.  

El riesgo de un trasplante de precursores hematopoyéticos es demasiado alto para justificar intervenciones generales para la cura de la infección por VIH (que, recordemos, se puede controlar con una tratamiento altamente eficaz y seguro). Sin embargo, para aquellas personas que viven con el VIH y que necesiten este tipo de trasplante, la información aportada es relevante, ya que hace más fácil la identificación de potenciales donantes. 

Es un trabajo de muy buena calidad que tiene un impacto importante. De los casos [de ‘curación’] reportados, prácticamente todos excepto el “paciente de Ginebra” tenían la mutación Delta 32. Este y el heterocigoto que ahora se publica son la excepción, si bien lo importante es que abren la puerta a estos trasplantes sin que el donante sea homocigoto Delta 32. 

También hay limitaciones muy importantes. Si bien estos pacientes son una prueba de concepto importante de que la infección por VIH es erradicable, son casos no generalizables. Todos ellos son pacientes con una neoplasia, habitualmente hematológica, sometidos a tratamientos muy agresivos cuyas complicaciones, en ocasiones, pueden ser mortales. No sería lógico ni ético someter a un paciente a estas terapias tan agresivas si no tuvieran una neoplasia grave de base. 

Es un trabajo muy detallado y de calidad que confirma los casos anteriormente publicados de remisión de la infección por el VIH-1 mediante el trasplante con células madre hematológicas de un donante. Como en casos anteriores, se trata de una persona con cáncer que requirió esta intervención médica como terapia y en el que se explora de forma paralela cómo impacta el trasplante en la infección por VIH-1.  

Como características destacadas, donante y receptor contenían la mutación CCR5 delta32 en heterocigosis en lugar de homocigosis, como ocurrió con trasplantes previos. Esto lo sitúa más próximo al caso de Ginebra que publicamos el año pasado dentro de la cohorte IciStem, en el que donantes y receptor carecían completamente de la mutación y que también está actualmente en remisión. La otra característica es la evidencia funcional, que previamente también se apuntó en el caso de Ginebra, de que las células inmunitarias denominadas natural killers juegan un papel interesante en torno al momento del trasplante.  

El año pasado propusimos en un artículo en Lancet HIV que el mecanismo de reducción drástica del reservorio viral es debido a un fenómeno de alorreactividad que denominamos donor allogenic immunity y que la mutación sería un extra para evitar posibles reactivaciones de virus muy minoritarios que pudiesen quedar presentes tras el trasplante. Por tanto, la remisión es más fácil si la mutación está presente, pero no es esencial.    

[En cuanto a posibles limitaciones] Hemos de recordar que este tipo de intervención médica está reservada exclusivamente a personas con enfermedad hematológica grave, pero se trabaja en estrategias alternativas. 

El artículo de Gaebler et al. publicado en Nature describe un nuevo caso de remisión del VIH en un paciente que es tratado mediante un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-HSCT) por una leucemia mieloide aguda.   

Se trata del séptimo caso descrito de potencial erradicación del VIH y es denominado “Berlín 2”, al haber sido tratado en dicha ciudad y como recuerdo al “paciente Berlín”, Timothy Brown, el primer paciente en que se reportó la erradicación del VIH tras un trasplante de células hematopoyéticas.  

Como todo caso excepcional en el que se tiene acceso a material biológico en gran cantidad se pueden realizar una serie de estudios que nos permiten explorar los potenciales mecanismos implicados en la curación. Por otra parte, al ser casos clínicos, cada paciente tiene características particulares que lo hacen diferente de los demás.   

Los autores destacan que el paciente Berlín 2 fue trasplantado con células de un donante que no era homocigoto para la mutación delta 32 en CCR5, a diferencia de los casos de posible curación previamente reportados. CCR5 es el receptor del VIH y hay un porcentaje de la población (0,4-1 % de homocigosis en caucásicos) que tienen un defecto genético que impide la expresión de este receptor. Estas personas son en la práctica resistentes a la infección por el VIH, ya que las variantes que utilizan el otro receptor —CXCR4— son minoritarias y poco capaces para infectar de manera aguda.   

Por este motivo se ha planteado que, en el contexto del allo-HSCT, disponer de un donante homocigoto para este gen es un factor importante, si no definitivo. Otros factores postulados para conseguir la curación serían un tratamiento de “condicionamiento” agresivo previo al trasplante, el desarrollo de una enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) potente que podría conllevar la destrucción de células residuales infectadas o el tratamiento inmunosupresor postrasplante para controlar la GVHD.     

No se pudo encontrar un donante homocigoto para este paciente, pero sí un donante heterocigoto —que tiene un gen normal y otro mutante— lo que hace que la capacidad de infección del virus sea menor, como se indica más adelante. Ante esta opción se decidió realizar el trasplante con este donante. El buen resultado obtenido hace proponer a los autores que en la selección de donantes no debe ser una condición esencial el que sea homocigoto para la deleción en CCR5 y que la heterocigosis debe considerarse como una opción. Sin embargo, ya existe al menos un caso en que el trasplante no se realizó con un donante sin mutaciones en el gen CCR5, el denominado “paciente de Ginebra” (Saez Cirion A et al. Nat Med 2024). Aunque es cierto que el seguimiento fue de 32 meses ya se observó una remisión completa, lo que resta originalidad a este nuevo caso descrito.  

En cuanto al receptor, tiene una serie de particularidades. El caso comunicado tiene como característica el que su genética original era la de heterocigosis para el receptor CCR5. Esto no le hace resistente a la infección, pero se ha descrito que en estas personas la infección es menos agresiva, ya que el número de "puertas de entrada" en la célula están reducidas. Esto es consistente con la evolución de la infección por VIH en este sujeto, que no fue tratado durante cinco años y que mantuvo una replicación espontánea del VIH a un nivel bajo (2.000-20.000 copias de ARN viral/ml) y un numero de CD4 superiores a 500 células /microL. El paciente se comportó como un controlador virémico del VIH, sin una evolución agresiva de la infección.  

En el estudio postrasplante se describe una caída progresiva del reservorio del VIH hasta encontrarse solo “trazas” del mismo (niveles de 0,07 copias por millón de CD4) y la imposibilidad de aislar un virus replicativo en una masa de 130 millones de CD4. Además, la existencia de secuencias de la variante viral que utiliza el otro receptor (CXCR4) también fue muy baja. Estos datos sugieren con un alto grado de evidencia que el alo-trasplante ha erradicado el VIH del organismo, aunque será necesario un seguimiento a más largo plazo para confirmarlo.  

¿Han podido contribuir otros mecanismos al control del virus? El condicionamiento previo al trasplante fue intenso pero no extremo, la enfermedad de injerto contra huésped fue leve y tratada con Ciclosporina A, por lo que estos factores probablemente tuvieron menor peso. La respuesta inmunitaria frente al VIH fue desapareciendo en el postrasplante, lo que es esperado al desaparecer el virus. Los autores destacan que existe una subpoblación de células denominadas natural killer que tiene una actividad antiviral elevada denominada ADCC y que se detectó en las muestras postrasplante, por lo que sugieren que quizás contribuyeron a la destrucción de la minoría de células infectadas que pudieron sobrevivir al trasplante, aunque es muy hipotético.  

En resumen, un caso más, con características interesantes pero que no aporta un gran conocimiento al campo. Como se ha mencionado, la heterocigosis (o no homocigosis CCR5) de las células del donante no es un dato de originalidad, al existir un caso en remisión que fue trasplantado con células sin ninguna mutación en el gen CCR5.   

Estos casos por su excepcionalidad son objeto de estudio y nos aportan conocimiento, pero a veces levantan falsas expectativas en las personas con VIH.  

Es importante volver a decir que este tratamiento no se puede extrapolar a las personas con VIH que no requieren un trasplante por otros motivos. La infección VIH se controla perfectamente con el tratamiento farmacológico y el trasplante no es una opción, dada su elevada mortalidad, si el paciente no tiene una enfermedad hematológica maligna que lo requiere.